心肌炎的診斷，治療與預後

本文來(lái)源：中華心力衰竭和心肌病雜志, 2022,06(4) : 330-334.

本文作(zuò)者：李嶽華 黃(huáng)潔

心肌炎是一種心肌局限性或彌漫性炎性非缺血性疾病，心肌炎的臨床譜非常廣泛，包括急性心肌炎、慢(màn)性心肌炎、炎症性心肌病及心肌炎症反應等。由于其臨床表現差異性較大(dà)，故其診斷依賴于心内膜心肌活檢（endomyocardial biopsy，EMB）的病理(lǐ)結果。

一、心肌炎的流行病學

心肌炎的發病率大(dà)約爲10~22/10000。2013年(nián)，全球共有150萬心肌炎患者，其中約有2.5%表現爲急性爆發性心肌炎。雖然心肌炎的發病在年(nián)齡、性别及種族方面存在差異，但(dàn)總體(tǐ)而言，心肌炎的發病年(nián)齡段主要爲年(nián)輕及中年(nián)，平均診斷年(nián)齡約爲42歲。

二、心肌炎的病原學

心肌炎的病因很多，包括感染性（病毒、細菌、真菌及寄生(shēng)蟲等），自(zì)身(shēn)免疫性（如(rú)Churg-Strauss綜合征、克羅恩病、巨細胞性心肌炎及肉瘤樣病等），藥物高反應性（如(rú)青黴素、氯氮平、天花疫苗及破傷風(fēng)類毒素等），及對化療藥物的慢(màn)性暴露等。其中，病毒感染是最重要的原因。在歐洲及美國(guó)，據資料統計(jì)，柯薩奇病毒和細小病毒B19是心肌炎最常見(jiàn)的病因。德國(guó)的一項單中心數據報道，細小病毒B19是心肌炎最常見(jiàn)的病因（55.7%），其次是人(rén)類疱疹病毒（24.1%）及EB病毒（1%）。

三、心肌炎的分(fēn)型

目前，關于心肌炎的分(fēn)型應用最廣泛的是1987年(nián)發布的Dallas标準：EMB心肌炎的組織學證據爲心肌炎症細胞浸潤并伴有相(xiàng)鄰心肌細胞的變性和壞死。如(rú)果沒有心肌細胞的變性和壞死，可(kě)視爲邊界性心肌炎。當炎症細胞浸潤存在時，可(kě)進一步分(fēn)爲淋巴細胞性，嗜酸性粒細胞性，巨細胞性，肉芽腫性或多核細胞性心肌炎。1991年(nián)，Lieberman等将心肌炎分(fēn)爲如(rú)下四種類型：暴發性心肌炎、急性心肌炎、慢(màn)性活動性心肌炎和慢(màn)性遷延性心肌炎。（1）暴發性心肌炎的特點是發病突然，伴有嚴重的左心室功能障礙和心源性休克，EMB提示多部位的活動性心肌炎并伴有較高死亡率；（2）急性心肌炎可(kě)隐匿發病，伴有一定程度左心室功能障礙，EMB提示活動性或邊界性心肌炎，可(kě)完全康複或進展爲擴張型心肌病；（3）慢(màn)性活動性心肌炎起病隐匿，臨床表現同急性心肌炎，EMB因疾病進展程度可(kě)表現爲活動期或緩解期心肌炎，伴不同程度纖維化及巨細胞浸潤，疾病的轉歸是擴張型心肌病；（4）慢(màn)性遷延性心肌炎隐匿發病，左心室功能可(kě)正常，EMB提示心肌活檢提示活動性或邊界性心肌炎，可(kě)完全康複或進展爲持續性心肌炎。Sagar等則從(cóng)臨床角度出發，将心肌炎分(fēn)爲可(kě)能性亞臨床急性心肌炎，可(kě)能性急性心肌炎和明确的心肌炎。

四、心肌炎的病理(lǐ)生(shēng)理(lǐ)

目前研究發現，有三種途徑參與病毒性心肌炎。初始階段，病毒通過受體(tǐ)介導的噬心肌細胞核糖核酸病毒的内吞作(zuò)用直接侵襲心肌細胞，形成最初的病毒血症，繼之以自(zì)然殺傷細胞及巨噬細胞介導的細胞内炎症反應階段，即導緻細胞因子如(rú)白(bái)細胞介素1、2，腫瘤壞死因子，及幹擾素γ介導的炎症反應。在經EMB證實的心肌炎中，炎症細胞浸潤在淋巴細胞性心肌炎中最常見(jiàn)（55%），其次爲邊界性心肌炎（22%），肉芽腫性心肌炎（10%），巨細胞性心肌炎（6%），嗜酸性粒細胞性心肌炎（6%）。這種炎症狀态可(kě)進展爲輕微，中度以及重度。最後，克隆B細胞活化使炎症持續化，伴有心肌細胞壞死，心髒功能異常。

五、心肌炎的臨床表現

心肌炎患者通常伴有不典型的全身(shēn)症狀，如(rú)發熱(rè)，肌肉酸痛，呼吸道症狀，及胃腸道症狀等。多數情況下，心髒受累多爲急性及爆發性。急性心肌炎初始症狀可(kě)表現爲心悸或者運動性呼吸困難，或類似急性冠脈綜合征，如(rú)胸痛，心律失常，心衰，猝死等。

急性期後，病毒介導的心肌炎症有3種可(kě)能的臨床過程：（1）病毒被完全清除，且無殘留，即完全愈合；（2）病毒感染持續存在；（3）病毒感染導緻自(zì)身(shēn)免疫介導的炎症反應并持續存在；後兩種情況下，患者可(kě)由急性心肌炎并進展爲慢(màn)性擴張型心肌病。

部分(fēn)患者以爆發性心肌炎的方式發病，表現爲急性發病且快(kuài)速進展性心肌炎，其臨床特征包括嚴重的急性心室運動障礙，多伴有正常的左心室舒張期末内徑，3天内發展爲心力衰竭，偶爾會有病毒感染的前兆和發熱(rè)。目前****的關于心肌炎的前瞻性隊列研究發現約有10.2%的爆發性心肌炎患者伴有急性進展性血流動力學障礙，并需要機(jī)械輔助治療，約8.6%~12%的爆發性心肌炎患者以猝死爲首發症狀。

六、心肌炎的診斷

心肌炎的診斷通常是排他(tā)性診斷。心肌炎的臨床症狀幾乎與急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）、心肌病、瓣膜病及心包炎難以區分(fēn)。心肌炎可(kě)伴有胸痛，心肌損傷标志物（心肌肌鈣蛋白(bái)及肌酸激酶）水平的升高，心電圖的異常包括（ST-T段的壓低或擡高，T波倒置及病理(lǐ)性Q波形成等）。在最近一項經EMB證實的心肌炎的觀察性研究中，約92.6%患者伴有心電圖異常，最常見(jiàn)的是ST-T段改變（59.0%），其次是束支傳導阻滞（10.6%）。超聲心動圖的表現也是沒有預測價值的，輕型的心肌炎可(kě)以沒有明顯超聲學發現，超聲心動圖往往在鑒别爆發性心肌炎與急性心肌炎時有意義，前者多表現爲左心室壁明顯增厚而左心室内徑正常，而後者多表現爲左心室舒張末期内徑增加。鑒于炎症反應可(kě)以爲局竈性，故節段性室壁運動異常不能用于區分(fēn)心肌炎與ACS。此外，通常需要行冠狀動脈造影(yǐng)來(lái)區分(fēn)心肌炎和ACS。

在美國(guó)心髒病學會、美國(guó)心髒協會和歐洲心髒病學會制定的指南(nán)（簡稱指南(nán)）中，EMB仍然是診斷心肌炎的金标準。EMB應該用于新發生(shēng)的（<2 周）、左心室正常或擴張的合并有血流動力學惡化的患者（Ⅰ類推薦，B級證據）。EMB應該用于不能解釋的2周至3個月内首發心力衰竭，伴有左心室擴大(dà)、惡性室性心律失常、二或三度房(fáng)室傳導阻滞，對1~2周常規治療無反應患者（Ⅰ類推薦，B級證據）。

在過去(qù)的幾十年(nián)中，心髒磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）檢查作(zuò)爲一種安全無創的檢查越來(lái)越廣泛應用于評估心室功能、内徑等。在對比劑作(zuò)用下，CMR對于急性心肌炎組織充血，嚴重的炎症反應及心肌壞死均有重要的診斷價值。路(lù)易斯湖标準認爲與心肌炎相(xiàng)關的炎症、水腫、壞死通常反應于如(rú)下3個CMR參數：（1）T1加權像（钆爲造影(yǐng)劑）全心心肌早期增強顯影(yǐng)；（2）在T2加權像上，局部或全心心肌信号強度增強提示心肌水腫；（3）钆增強掃描時，心肌呈延遲強化信号。最近的專家共識建議(yì)滿足如(rú)上2條即可(kě)以認爲CMR診斷的準确性。钆增強延遲強化是心肌炎全因死亡、心血管原因死亡及猝死的獨立危險因素。

七、心肌炎的治療

心肌炎的治療可(kě)以廣義地分(fēn)爲支持性治療（如(rú)下1-6）和病因治療（如(rú)下7-8）。

1. 心肌心包炎的治療。當患者有胸痛症狀，但(dàn)心肌酶，心功能正常時，處理(lǐ)與心包炎相(xiàng)同，秋水仙堿1~2 mg/d，并逐漸減量，可(kě)以用于緩解症狀。也可(kě)以用小劑量的非甾體(tǐ)類抗炎藥。目前動物實驗發現，非甾體(tǐ)類抗炎藥會加重心肌炎患者心力衰竭症狀，故美國(guó)心髒協會建議(yì)在病毒性心肌炎患者避免使用非甾體(tǐ)類抗炎藥。

2. ACS樣症狀的治療。當患者有胸痛症狀，但(dàn)心肌酶，心功能正常時，排除心髒缺血、肺栓塞及消化系統急症時，處理(lǐ)與心包炎相(xiàng)同。

3. 心律失常的治療。對于心動過緩或傳導阻滞，在心肌炎急性期，可(kě)給予臨時起搏治療。急性期持續性快(kuài)速室性心律失常或有症狀的非持續性室性心律失常，建議(yì)使用胺碘酮治療，但(dàn)不建議(yì)植入式心律轉複除顫起搏器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）。評估ICD的置入應該在心肌炎的慢(màn)性期且伴有持續性心律失常發作(zuò)。如(rú)果患者有持續反複性快(kuài)速心律失常發作(zuò)，建議(yì)行電生(shēng)理(lǐ)檢查及射頻消融。

4. 心力衰竭的藥物治療。患者有心力衰竭的症狀時應該按照(zhào)指南(nán)，規範抗心力衰竭藥物治療，包括β受體(tǐ)阻滞劑，血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體(tǐ)拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）。研究證實，β受體(tǐ)阻滞劑可(kě)以改善心肌炎患者心室功能，減少住院時間，提高生(shēng)存率。但(dàn)是β受體(tǐ)阻滞劑不能用于急性充血性心力衰竭患者。在容量負荷過重的患者可(kě)以使用利尿劑，有助于減緩心肌炎進展爲擴張型心肌病。在紐約心髒協會（New York Heart Association，NYHA）心功能Ⅱ~Ⅳ級患者，推薦使用醛固酮受體(tǐ)拮抗劑（鹽皮質激素受體(tǐ)拮抗劑，mineralocorticoid receptor antagonists，MRA），可(kě)以縮短(duǎn)住院時間以及提高生(shēng)存率。動物實驗發現，ACEI、ARB及MRA有減輕炎症反應，減少心肌細胞壞死和抗纖維化的作(zuò)用。其他(tā)新藥如(rú)腎素抑制劑，伊伐布雷定，目前臨床研究無明顯改善預後的結果。

5. 心力衰竭的器械或循環輔助治療。盡管大(dà)部分(fēn)伴有心力衰竭的心肌炎患者對藥物治療有效，但(dàn)仍有部分(fēn)患者需要機(jī)械循環輔助（mechanical circulatory support，MCS）。一項納入187例心肌炎患者的隊列研究發現，約29%患者需要MCS。是否使用MCS依賴于患者病情進展和血流動力學狀态。短(duǎn)暫MCS包括主動脈内球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP），體(tǐ)外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO），心室輔助裝置等，在可(kě)能恢複的重症心肌炎患者中應該考慮使用。尤其是ECMO對于爆發性心肌炎患者而言是一種非常好的MCS。ECMO可(kě)以用于評估患者需要永久或短(duǎn)暫MCS。盡管大(dà)部分(fēn)患者在ECMO支持下可(kě)以康複，仍有部分(fēn)患者需要長時間MCS，甚至需要心髒移植。這些患者心髒移植術後的生(shēng)存率與因其他(tā)疾病行心髒移植患者的生(shēng)存率基本相(xiàng)同。

6. 康複治療。在心肌炎的康複期，6個月内建議(yì)患者避免有氧運動和競技運動。6個月後建議(yì)患者複查超聲心動圖，評估左心室功能和左心室内徑。當患者左心室功能正常，左心室内徑正常，且無相(xiàng)關的心律失常時建議(yì)患者開始運動。若患者是穩定的心力衰竭狀态，應該做相(xiàng)關運動量調整，避免過度運動。

7. 免疫抑制劑治療。作(zuò)爲病因治療，免疫抑制劑，包括潑尼松，硫唑嘌呤及環孢黴素在早期的随機(jī)對照(zhào)試驗并沒有發現有良好的臨床獲益，包括全因死亡率及左心室功能。近年(nián)來(lái)，研究發現環孢黴素，糖皮質激素、硫唑嘌呤、莫羅單抗（Muronomab，CD3單抗）可(kě)以改善巨細胞性心肌炎患者預後，提高生(shēng)存率。近期研究發現在心肌炎後心肌病，抗x心力衰竭藥物治療無效的患者中使用環孢黴素和潑尼松可(kě)以有效改善左心室功能，提高生(shēng)活質量。靜(jìng)脈注射丙種球蛋白(bái)亦有相(xiàng)關研究，但(dàn)與對照(zhào)組相(xiàng)比，無明顯改善左心室功能。另外，研究發現，免疫吸附治療可(kě)以清除抗體(tǐ)和體(tǐ)液免疫标志物，有效改善血流動力學狀态，并緩解心肌炎症。

8. 抗病毒治療。目前尚沒有美國(guó)食品和藥物管理(lǐ)局認可(kě)的抗病毒藥物可(kě)以應用于心肌炎。目前動物實驗研究發現幹擾素β在腸病毒及腺病毒介導的心肌炎中清除病毒基因和改善左心室功能的作(zuò)用，但(dàn)是在臨床試驗中并沒有達到在所有患者中均可(kě)以清除病毒的狀态的作(zuò)用。

八、心肌炎的預後

一般情況下，大(dà)部分(fēn)伴有心力衰竭的症狀和體(tǐ)征的心肌炎患者通常伴有輕度的左心室功能障礙，伴有輕度的左心室射血分(fēn)數（left ventricular ejective fraction，LVEF）的下降（LVEF 40%~50%）。這些患者在數周乃至數月内可(kě)以完全康複。在伴有明顯心力衰竭症狀和體(tǐ)征，LVEF<35%，左心室舒張末期内徑>60 mm的患者約有50%進展爲慢(màn)性但(dàn)穩定的心功能異常狀态，25%患者會持續惡化，剩餘25%會完全康複。

急性心肌炎的生(shēng)存率變化較大(dà)，說(shuō)明EMB證實的心肌炎的臨床表現和預後的關聯性較差。不良預後的危險因素與非缺血性心肌病類似，包括暈厥病史，束支傳導阻滞，LVEF<40%，NYHA心功能Ⅲ~Ⅳ級，及肺動脈高壓等，爲不良預後的獨立危險因素。最近一項平均随訪12年(nián)的研究發現，在經EMB證實的心肌炎患者中，死亡率爲28%，其中，心力衰竭爲****的死亡原因，占61%，其次爲猝死（13%）和非心源性死亡（13%）。在伴有心力衰竭同時伴有心律失常及胸痛的患者中，如(rú)無及時心髒移植，其長期生(shēng)存率是最差的。無論患者發病形式如(rú)何，6個月時NYHA心功能分(fēn)級，左心房(fáng)擴張程度以及LVEF是長期預後不良的獨立危險因子。相(xiàng)反，在年(nián)輕爆發性心肌炎的患者中，在經過數周适當的MCS治療後可(kě)以達到完全康複。1年(nián)無心髒移植的生(shēng)存率可(kě)達90%以上。出乎意料的是，伴有輕微症狀的急性心肌炎通常在發病時就(jiù)開始伴有持續性心肌損傷，在無心髒移植狀态下，其1年(nián)生(shēng)存率爲85%，重要的是活動期組織病理(lǐ)學證據與生(shēng)存率提高相(xiàng)關，也說(shuō)明了在治療過程中反複行心肌活檢的重要性。

爆發性心肌炎的死亡率與急性心肌炎不同。研究發現其院内死亡率可(kě)達25%。其中需要MCS的比例高達29.4%。在無心髒移植狀态下，爆發性心肌炎和非爆發性心肌炎的9年(nián)生(shēng)存率分(fēn)别爲64.5%以及100%。

總而言之，心肌炎是一種心肌炎症性疾病，其臨床表現和進展差異較大(dà)，診斷爲排他(tā)性診斷，EMB是診斷心肌炎的金标準。雖然免疫抑制劑及抗病毒治療爲目前研究熱(rè)點，但(dàn)是支持治療，包括藥物及MCS是心肌炎治療的核心。